کریسمس گذشته، زمانی که گونه Omicron در سراسر ایالات متحده پخش شد، مری کارینگتون ناخواسته خود را در یک رویداد بیش از حد تکثیر یافت. یک مهمانی سرپوشیده که بیش از 20 نفر در آن شرکت کردند و حداقل یک نفر در نهایت ویروس را به اکثر مهمانان منتقل کرد.
پس از اجتناب از ابتلا به ویروس به مدت دو سال، کارینگتون مطمئن بود که زمان او فرا رسیده است: او خواهرزاده خود را که بلافاصله بعد از آن مثبت شده بود، در آغوش گرفته و بوسیده بود. اما کارینگتون تاج را نگرفت. او میگوید: «فکر میکردم ممکن است در برابر آن مقاوم باشم. کارینگتون به مصونیتی که از چندین دوز واکسن کووید به دست آورد فکر نکرد. در عوض، او فکر میکرد که شاید از طریق ویژگیهای ژنتیکی ذاتی سلولهایش، راهی برای دفع طبیعی حملات پاتوژن پیدا کردهاند.
کارینگتون با موضوع مقاومت ژنتیکی در برابر عفونت آشنا بود. او متخصص ایمونوژنتیک در مؤسسه ملی سرطان و یکی از دانشمندانی بود که در دهه 1990 به کشف جهشی کمک کرد که ورود بیشتر گونههای HIV به سلولهای انسانی را غیرممکن میکرد و برخی از افراد را در برابر اثرات پاتوژن مقاوم میکرد. او فکر کرد شاید چیزی شبیه به آن بتواند از برخی افراد در برابر SARS-CoV-2 محافظت کند.
ایده مقاومت در برابر ویروس کرونا به اندازه ای جذاب است که دانشمندان در سراسر جهان در حال بررسی ژنوم افراد هستند و به دنبال نشانه هایی از مقاومت در برابر ویروس کرونا هستند. اگر آنها بتوانند چنین مواردی را پیدا کنند، می توانند از این دانش برای یافتن اینکه چه کسی بیشتر تحت تأثیر این ویروس است یا از دانش به دست آمده برای تولید داروهای بهتر برای درمان کووید استفاده کنند.
هلن ژو، ایمونولوژیست در موسسه ملی آلرژی و بیماریهای عفونی، میگوید مقاومت ذاتی در برابر عفونت SARS-CoV-2 احتمالاً بسیار نادر است. به عنوان مثال، تصور اولیه کارینگتون اشتباه بود: او اخیراً از سفری به سوئیس بازگشته بود و در نهایت متوجه شد که به این ویروس مبتلا شده است. مانند بسیاری از افرادی که تا همین اواخر به این ویروس مبتلا نشده بودند، کارینگتون این کار را بیش از دو سال و نیم از طریق ترکیبی از واکسیناسیون، رفتار محتاطانه، امتیازات اجتماعی-اقتصادی و شانس انجام داد.
این امکان وجود دارد که مقاومت ذاتی در برابر ویروس کرونا اصلا وجود نداشته باشد، یا هزینه زیادی داشته باشد که واقعا ارزشش را ندارد. ژان لوران کازانووا، ژنتیک و ایمونولوژیست دانشگاه راکفلر، از حدود 1400 ویروس، باکتری، انگل و قارچ شناخته شده برای ایجاد بیماری های انسانی، سه پاتوژن را که بدن برخی افراد از نظر ژنتیکی به آنها مقاوم است، مشخص می کند: HIV، نوروویروس و انگل مالاریا.
شاید معروف ترین جهش مهارکننده HIV باشد. حدود سه دهه پیش، محققانی از جمله کارینگتون شروع به مطالعه روی افرادی کردند که تقریباً مطمئن بود چندین بار در معرض ویروس قرار گرفته اند اما آلوده نشده بودند. دلیل مقاومت آنها ساده بود: آنها فاقد نسخه های عملکردی ژنی به نام CCR5 بودند که یکی از پروتئین های سطح سلول را می سازد. ویروس اچآیوی برای ورود به سلولهای T به این پروتئین نیاز دارد. تنها 1 درصد از افراد اروپایی تبار این جهش را در دو نسخه به نام CCR5-Δ32 دارند.
در سایر جمعیت ها، این ویژگی کمتر دیده می شود. با این حال، محققان از کشف جهش مذکور برای ساخت دسته ای قوی از داروهای ضدرتروویروسی استفاده کردند و با کمک پیوند مغز استخوان مبتنی بر Δ32، توانستند ویروس را از بدن چندین نفر پاک کنند. داستان دو پاتوژن دیگر نیز مشابه است. خطاهای ژنتیکی در ژنی به نام FUT2 (این ژن به طور معمول قندها را به سطح بیرونی سلول های روده متصل می کند) می تواند افراد را در برابر نوروویروس مقاوم کند.
در مورد مقاومت به مالاریا، طی یک تغییر ژنومی، پروتئینی به نام دافی از دیواره گلبول قرمز خارج می شود و از ورود پلاسمودیوم ویواکس به داخل سلول جلوگیری می کند. پلاسمودیوم ویواکس یکی از چندین انگل است که باعث مالاریا می شود. جهش دافی که ژنی به نام DARC/ACKR1 را تحت تاثیر قرار می دهد، در بخش هایی از جنوب صحرای آفریقا به قدری رایج است که میزان آلودگی به P. vivax کاهش یافته است.
در سالهای اخیر، با پیشرفتهای فناوری ژنتیک، محققان شروع به بررسی چندین جهش مقاومت در برابر عفونتهای ناشی از سایر پاتوژنها، مانند ویروس هپاتیت B و روتاویروس کردهاند. با این حال، با توجه به تعداد افرادی که باید در این نوع مطالعه شرکت کنند و مشکل در تعریف و تشخیص عفونت، تعیین قطعی این روابط دشوار است. احتمالاً همین امر در مورد SARS-CoV-2 نیز صادق است.
ماههاست که کازانووا و همکارانش با هزاران نفر در سراسر جهان که معتقدند از نظر ژنتیکی در برابر ویروس کرونا مقاوم هستند در تماس بودهاند. بهترین کاندیداها به شدت در معرض ویروس قرار گرفته اند (مثلاً از طریق شخصی که علائمی در خانه خود دارد) و به طور مداوم از نظر پاتوژن و پاسخ ایمنی در برابر آن منفی بوده است.
مشکل این است که ویروس کرونا میتواند افراد را بیصدا آلوده کند و همیشه آنتیبادیهایی از خود باقی نمیگذارد (محققان به پاسخهای سلول T نگاه میکنند که فرار کمتری دارند). افرادی که علائم واضحی ندارند ممکن است اصلا غربالگری نشوند یا به درستی غربالگری نشوند. علاوه بر این، سیستم ایمنی می تواند از افراد در برابر عفونت محافظت کند، به خصوص مدت ها پس از واکسیناسیون یا بیماری.
راویندرا گوپتا، ویروس شناس در دانشگاه کمبریج، می گوید که در مورد HIV که باعث عفونت های مزمن می شود، فقدان واکسن و انتشار از طریق مسیرهای آشکار برای شناسایی افرادی که با این ویروس در تماس هستند، وجود دارد. اما آنها از آن رنج نمیبرند، آسانتر است. مطالعه SARS-CoV-2 از این نظر آسان نیست. داستان ویروس کرونا ممکن است دقیقاً مشابه داستان HIV، مالاریا و نوروویروس نباشد.
مقاومت واقعی می تواند به طرق مختلف ظاهر شود و معمولاً ناشی از جهش هایی است که توانایی پاتوژن را برای ورود به سلول یا تکثیر پس از ورود به سلول مهار می کند. به عنوان مثال، CCR5، دافی و قندهایی که توسط FUT2 به دیواره سلولی متصل می شوند، همگی به عنوان محل فرود میکروبی عمل می کنند. جهش های ذکر شده این موقعیت ها را از میکروب ها اشغال می کنند.
اگر چنین جهشی برای مبارزه با SARS-CoV-2 وجود داشته باشد، باید در جایگاهی مانند ACE2 یا TMPRSS2 قرار گیرد. ACE2 گیرندهای است که ویروس کرونا برای ورود به سلولها به آن نیاز دارد و TMPRSS2 یک پروتئین قیچیمانند است که حداقل برای برخی از گونهها روند تهاجم را تسریع میکند. محققان دریافتند که برخی تغییرات ژنتیکی میتواند حضور ACE2 را در سلولها کاهش دهد یا نسخههای بیاثر TMPRSS2 را تولید کند. این شواهد نشان می دهد که ممکن است تغییرات ژنتیکی وجود داشته باشد که این مولکول ها را از بین ببرد.
سو از موسسه ملی آلرژی و بیماری های عفونی و یکی از دانشمندانی است که با کازانووا برای یافتن ژن های مقاومت در برابر SARS-CoV-2 کار می کند. او می گوید ACE2 در تنظیم فشار خون و حفظ سلامت بافت ریه بسیار مهم است. بنابراین، جهشی که از ورود ویروس کرونا به سلولها جلوگیری میکند، ممکن است با سایر جنبههای فیزیولوژی انسان سازگار نباشد. این می تواند چنین تغییر ژنتیکی را بسیار نادر، ناتوان کننده یا حتی، همانطور که گوپتا می گوید، با زندگی ناسازگار کند.
پائولا کانن، متخصص ژنتیک و ویروس شناس در دانشگاه کالیفرنیای جنوبی، گفت که افراد مبتلا به جهش CCR5-Δ32، که HIV را مهار می کند، کاملا طبیعی هستند، به این معنی که HIV به نوعی در انتخاب CCR5 اشتباه کرده است. در مقابل، ویروس کرونا کشف کرده است که چگونه از آنچه برای میزبان حیاتی است، یک حرکت تهاجمی مبتکرانه استفاده کند.
البته ابرقدرت های مقاومت ژنتیکی می توانند نقاط ضعف دیگری هم داشته باشند. برخی از سویه های HIV راهی برای دور زدن CCR5 و اتصال به مولکول دیگری به نام CXCR4 پیدا کرده اند. حتی افرادی که دارای جهش Δ32 هستند نیز از این نسخه از ویروس مصون نیستند. دایان ورث، محقق مالاریا در دانشکده بهداشت عمومی هاروارد می گوید که وضعیت مشابهی در مورد پلاسمودیوم ویواکس پدیدار شده است. در برخی از افراد دافی منفی، می بینیم که انگل راه جدیدی برای ورود پیدا کرده است. کانن می گوید:
تکامل یک استراتژی قدرتمند است و با توجه به نرخ بالای ایجاد سویههای جدید SARS-CoV-2، انتظار مقاومت شکست ناپذیر را ندارم. به عنوان مثال، سویه BA.1 جهش هایی را به دست آورد که آن را کمتر از دلتا به TMPRSS2 وابسته کرد.
با این حال، حفاظت لازم نیست کامل باشد. مقاومت ژنتیکی جزئی نیز می تواند روند بیماری فرد را تغییر دهد. در مورد HIV، محققان تغییراتی را در ژنهای HLA شناسایی کردهاند که ممکن است خطر پیشرفت عفونت به ایدز را از طریق تأثیراتشان بر سلولهای T کشنده کاهش دهد.
به گفته Wirth، مجموعه کاملی از جهشها که بر عملکرد گلبولهای قرمز تأثیر میگذارند میتوانند تا حد زیادی انگلهایی را که باعث مالاریا میشوند دفع کنند، اگرچه بسیاری از این تغییرات هزینه زیادی برای انسان به همراه دارد و ناقلین را مستعد ابتلا به اختلالات انعقادی جدی میکند که گاهی منجر به مرگ میشود. می تواند کشنده باشد.
در مورد کووید-19، محققان شروع به بررسی برخی روندها کردهاند. در راکفلر، کازانووا یکی از دانشمندانی بود که تلاش برای کشف اهمیت یک مولکول ایمنی به نام اینترفرون در کنترل اولیه عفونت را رهبری کرد.
افراهایی که به سرعت مقدار زیادی از این پروتئین را در عرض چند ساعت پس از عفونت تولید می کنند، معمولاً در برابر ویروس بهتر عمل می کنند. اما افرادی که پاسخ اینترفرون ضعیف یا تأخیر دارند، بیشتر مستعد ابتلا به بیماری های شدید هستند. افرادی که بدنشان آنتی بادی های غیرطبیعی تولید می کند که به اینترفرون ها حمله می کنند، همین وضعیت را دارند.
عوامل دیگری نیز وجود دارند که خطر ابتلا به بیماری شدید را افزایش یا کاهش میدهند: توانایی سلولها در تشخیص زودهنگام ویروس، میزان هماهنگی بین شاخههای مختلف دفاع ایمنی، و خاموش شدن به موقع دفاع ایمنی به طوری که میزبان بافت ها در معرض خطر نیستند. کازانووا و همکارانش همچنین به دنبال جهش هایی هستند که می تواند خطر ابتلا به کووید و سایر عواقب طولانی مدت ویروس کرونا را تغییر دهد.
هیچ یک از این ماموریت ها آسان نخواهد بود. اما، به گفته کازانووا، حداقل باید ساده تر از جستجوی مقاومت در برابر عفونت باشد. زیرا تشخیص نتایجی که آنها اندازه گیری می کنند (اشکال جدی و مزمن بیماری) بسیار آسان تر است. اگر جستجو برای مقاومت ژنتیکی در برابر کرونا موفقیت آمیز نباشد، نباید باعث ناامیدی شود. انسان ها برای پیروزی در برابر میکروب ها نیازی به سرکوب کامل ندارند، آنها فقط به محافظت کافی نیاز دارند. همچنین، دفاعی که ما با آن متولد می شویم، تمام قدرتی که داریم را در بر نمی گیرد.
برخلاف ژنتیک، ایمنی را می توان به راحتی به خصوص با واکسن ایجاد کرد و در طول زمان اصلاح و تقویت کرد. همین نوع محافظتها احتمالاً همان چیزی است که مورد کووید کارینگتون را به یک بیماری خفیف تبدیل کرده است. محافظت در برابر سیستم ایمنی نیز بسیار ایمن تر از تکیه بر چیزی است که ممکن است به ارث نبرده باشیم. اکنون که می دانیم ویروس کرونا برای همیشه با ما خواهد ماند، بهتر است به عوامل محافظتی که خودمان می توانیم ایجاد کنیم تکیه کنیم.