چرا برخی از مردم هرگز بیمار نمی شوند؟

چرا برخی از افراد همیشه سالم به نظر می رسند، در حالی که برخی دیگر اغلب با ویروس ها و باکتری ها بیمار می شوند؟ زن مریض چگونه هر شب در کنار او می خوابد مریض نمی شود؟ در طول همه‌گیری کووید-19، چنین سؤالاتی ذهن بسیاری از مردم را درگیر کرده است و یک منبع بعید، یک بچه قورباغه، به دانشمندان کمک کرده است تا به پاسخ به این سؤالات نزدیک‌تر شوند.

محققان موسسه مهندسی الهام گرفته از زیست شناسی ویس دانشگاه هاروارد داروهایی را شناسایی کرده اند که می تواند به بچه قورباغه های پنجه دار آفریقایی کمک کند.Xenopus laevis) زنده ماندن حتی در حضور باکتری های کشنده.

محققان هاروارد توانسته‌اند مکانیسم‌های ژنتیکی و بیولوژیکی را شناسایی کنند که تحمل بیماری را افزایش می‌دهد (یعنی توانایی سلول‌ها و بافت‌ها برای مقاومت در برابر آسیب در حضور پاتوژن‌های مهاجم). از آنجا که بسیاری از این فرآیندها در پستانداران مشابه هستند، ممکن است روزی بتوان از تکنیک های تحمل پاتوژن برای درمان عفونت در انسان و سایر حیوانات استفاده کرد. مگان اسپریاولین نویسنده مقاله از موسسه ویس می گوید:

رویکرد استاندارد برای درمان عفونت ها در 75 سال گذشته بر کشتن پاتوژن متمرکز بوده است، اما استفاده بیش از حد از آنتی بیوتیک ها در دام و انسان منجر به پیدایش باکتری های مقاوم به آنتی بیوتیک شده است که ریشه کن کردن آنها بسیار دشوارتر است. تحقیقات ما نشان داده است که تمرکز بر اصلاح پاسخ میزبان به پاتوژن، به جای کشتن خود پاتوژن، می‌تواند راهی موثر برای پیشگیری از بیماری و مرگ بدون تشدید مشکل مقاومت آنتی‌بیوتیکی باشد.

نقشه برداری از شبکه تحمل قورباغه

در دهه‌های اخیر، تحقیقات نشان داده است که برخی از میزبان‌ها می‌توانند عفونت‌هایی را که باید باعث بیماری آن‌ها شود، تحمل کنند. به عنوان مثال، میمون‌های آفریقایی و آسیایی نسبت به انسان و کلون‌های آن‌ها نسبت به چندین پاتوژن کمتر حساس هستند و موش‌ها می‌توانند بدون نشان دادن علائم بیماری، باکتری پنوموکوک را در مجرای بینی خود حمل کنند.

بر اساس تحقیقات بیولوژیکی انجام شده در زمینه تحمل بیماری، فعال شدن پاسخ های استرس (اغلب ناشی از سطوح پایین اکسیژن یا هیپوکسی) با تحمل بیماری مرتبط است. این پاسخ‌های سلولی بر تحرک یون‌های فلزی که برای بقای باکتری‌ها ضروری هستند، تأثیر می‌گذارند و سلول‌های T را دوباره برنامه‌ریزی می‌کنند و در نتیجه سطح التهاب ناشی از این سلول‌ها را کاهش می‌دهند.

اسپری و تیمش می‌خواستند ببینند آیا می‌توانند از ترکیبی از روش‌های محاسباتی و آزمایش‌های آزمایشگاهی برای کشف مسیرهایی که تحمل را در قورباغه‌های Xenopus کنترل می‌کنند، استفاده کنند و سپس داروهایی را بیابند که می‌توانند آن مسیرها را فعال کرده و تحمل را القا کنند.

محققان جنین های قورباغه Xenopus را برای مطالعه خود انتخاب کردند زیرا رشد و تجزیه و تحلیل آنها در مقادیر زیاد آسان است و به طور طبیعی در برابر بار بالای برخی از باکتری ها تحمل می کنند. آنها جنین ها را در معرض شش نوع مختلف باکتری بیماری زا قرار دادند و سپس الگوهای بیان ژن حیوانات را پس از عفونت تجزیه و تحلیل کردند.

در عرض 52 ساعت پس از عفونت، تغییرات آشکاری در رشد فیزیکی جنین هایی که در معرض گونه های مهاجم تر آئروموناس هیدروفیلا و سودوموناس آئروژینوزا قرار داشتند، مشاهده شد. همچنین، تغییرات گسترده ای در الگوهای بیان ژن آنها یک روز پس از آلودگی مشاهده شد که نشان دهنده پاسخ فیزیولوژیکی حیوانات در برابر عوامل بیماری زا است.

چهار نوع باکتری دیگر هیچ تغییر قابل مشاهده ای در جنین ایجاد نکردند که در نگاه اول نشان دهنده عدم واکنش این حیوانات در برابر پاتوژن های ذکر شده است. اما تجزیه و تحلیل ژنتیک داستان متفاوتی را بیان کرد.

در حالی که دو گونه، یعنی استافیلوکوکوس اورئوس (S. aureus) و استرپتوکوک پنومونیه (S. pneumoniae) تغییرات بسیار کمی در پروفایل بیان ژن جنین ایجاد کردند، گونه‌های Acinetobacter baumannii و Klebsiella pneumoniae تغییرات قابل توجهی را در مجموعه‌ای از 20 ژن ایجاد کردند. در طول عفونت با باکتری های تهاجمی تر بدون تغییر باقی می مانند. به نظر می رسد این تغییرات ژنتیکی با تأثیر مثبتی بر سلامت قورباغه های در حال رشد همراه است و نشان می دهد که آنها ممکن است در واکنش تحمل حیوانات نقش داشته باشند.

محققان از یک رویکرد محاسباتی برای تطبیق ژن‌های Xenopus که تغییرات قابل‌توجهی در ژن‌های مربوط به خود در انسان داشتند، استفاده کردند و با سازمان‌دهی آن‌ها در «شبکه‌های ژنی»، نحوه تعامل آنها با یکدیگر را تجزیه و تحلیل کردند.

جنین های متحمل به A. baumanii و K. pneumonia تغییرات قابل توجهی در شبکه های ژنی خود داشتند که با موارد مشاهده شده در جنین هایی که به عفونت های A. hydrophila و P. aeruginosa تسلیم شده بودند، متفاوت بود.

بیان یک ژن خاص به نام HNF4A در جنین های متحمل به طور قابل توجهی کاهش می یابد. این ژن با چندین ژن مرتبط است که در انتقال یون های فلزی و افزایش دسترسی به اکسیژن نقش دارند.

ژن HNF4A همچنین به حفظ ریتم شبانه روزی کمک می کند و دانشمندان دریافتند که معکوس کردن چرخه نور در جنین ها باعث افزایش تحمل به عفونت A. hydrophila می شود و این احتمال را افزایش می دهد که تنظیم ریتم های شبانه روزی می تواند بر پاسخ بدن به عفونت تأثیر بگذارد. ریچارد نواک یکی از بنیانگذاران و مدیر عامل Unravel Biosciences و یکی از نویسندگان مقاله می گوید:

مشاهده اینکه تحمل پاتوژن توسط چندین فرآیند بیولوژیکی هماهنگ (هیپوکسی، انتقال یون فلز و ریتم شبانه‌روزی) تنظیم می‌شود، واقعاً هیجان‌انگیز بود، زیرا ممکن است بتوان مجموعه‌ای از داروها را توسعه داد که به طور همزمان چندین مسیر را هدف قرار می‌دهند، در حالی که از عوارض جانبی جلوگیری می‌کنند. بدن در برابر آسیب های ناشی از عفونت مقاوم تر باشد.

بدن را درمان کنید نه میکروب

با این نتایج امیدوارکننده، اسپری، نواک و تیم آنها جستجو برای چنین داروهایی را آغاز کردند. آنها ابتدا الگوی بیان ژنی را که در جنین‌های مقاوم Xenopus شناسایی کردند با داده‌های موش‌ها و نخستی‌های آلوده به باکتری‌هایی که به آنها مقاوم بودند، مقایسه کردند. آنها دریافتند که شبکه‌های ژنی در جنین‌های Xenopus با شبکه‌های ژنی شناسایی‌شده در موش‌ها و نخستی‌ها، با ۱۲ ژن مشترک بین همه گونه‌ها، همپوشانی دارند. در میان این ژن ها، چندین ژن درگیر در فرآیندی به نام سیگنال دهی فاکتور هسته ای کاپا (NF-kappa B) بودند که پاسخ های التهابی به عفونت و همچنین انتقال یون های فلزی و پاسخ سلولی به هیپوکسی را تنظیم می کند.

محققان با متقاعد شدن به اینکه ژن های تحمل در Xenopus نشانگر خوبی از جنبه های مختلف تحمل در پستانداران هستند، بیش از 30 دارو را که بر انتقال یون فلزی یا هیپوکسی در جنین Xenopus آلوده به A. hydrophila تأثیر می گذارد، آزمایش کردند.

مقالات مرتبط:

سه دارو علیرغم وجود پاتوژنی که باید جنین ها را بکشد، بقای جنین های قورباغه را به طور قابل توجهی افزایش داد: دفروکسامین، داروی مورد تایید FDA که به یون های آهن و آلومینیوم متصل می شود، ال-میموزین که به یون های آهن و روی متصل می شود، و هیدرالازین. که به یون های فلزی متصل می شود و همچنین رگ های خونی را گشاد می کند.

از آنجایی که هیپوکسی و مسیرهای انتقال یون فلزی به هم مرتبط هستند، محققان فرض کردند که این داروها پروتئین بیولوژیکی به نام HIF-1𝛼 (عامل القای هیپوکسی ۱-آلفا) را تثبیت می کنند. پروتئین گفته شده پاسخ های سلولی به هیپوکسی را تنظیم می کند و ممکن است در کاهش آسیب بافتی و افزایش تحمل بیماری نقش داشته باشد.

بنابراین دانشمندان طب خاص1،4-DPCA) نشان داده شده است که فعالیت HIF-1𝛼 را از طریق مکانیسم جداگانه اما مرتبط افزایش می دهد. این دارو بقای جنین Xenopus را در حضور باکتری های کشنده بیش از 80 درصد افزایش داد. زمانی که محققان از نوعی داروی مهارکننده HIF-1𝛼 همراه با 1،4-DPCA استفاده شد، جنین ها در برابر عفونت تسلیم شدند. این تایید می کند که HIF-1 نقش کلیدی در تحمل عفونت دارد.

مهم‌تر از آن، ژن‌های Xenopus که بیشترین تغییرات را در سطح بیان ژن به دلیل درمان داشتند 1،4-DPCA در آنها مشاهده شد، آنها همچنین در مجموعه 20 ژن مرتبط با تحمل به پاتوژن هایی که محققان قبلاً شناسایی کرده بودند، وجود داشتند. این نشان می‌دهد که این دارو جنبه‌های مختلف تحمل طبیعی، از جمله تنظیم ژن‌های دخیل در اتصال یون آهن را تقلید می‌کند. مایکل لوینیکی دیگر از نویسندگان مقاله گفت:

از آنجایی که نظریه میکروبی بیماری توسط علم در قرن نوزدهم پذیرفته شد، درمان بر خود پاتوژن ها متمرکز شده است. اما این آزمایش ها نشان می دهد که تنظیم پاسخ های فیزیولوژیکی میزبان در برابر پاتوژن مستحق توجه یکسان است و ممکن است یک رویکرد جایگزین برای درمان بیماری باشد.

با این حال، محققان هشدار می دهند که داروهای القا کننده تحمل راه حل جادویی برای عفونت ها نیستند. افزایش تحمل انسان در برابر عفونت ممکن است به این معنی باشد که پاتوژن مضر هرگز از بدن پاک نمی شود. این می تواند عواقب سلامتی طولانی مدت داشته باشد. علاوه بر این، افراد مبتلا به عفونت های خفیف مداوم ممکن است پاتوژن را به افراد مستعد منتقل کنند.

بنابراین، داروهایی که باعث افزایش تحمل می‌شوند، احتمالاً بهتر است در ترکیب با اقدامات دیگر، مانند واکسن‌ها، یا در موقعیت‌های خاص، مانند محافظت از پزشکان و پرستاران در واکنش به شیوع پاتوژن‌های کشنده، استفاده شوند. دونالد اینگبرنویسنده ارشد این مطالعه و موسس موسسه ویس می گوید:

این یک مثال شگفت انگیز از تغییر پارادایم علمی یا پزشکی است: به جای جستجوی آنتی بیوتیک های دیگری که پاتوژن در آینده نسبت به آنها مقاومت ایجاد کند، راه هایی را پیدا می کنیم که میزبان بتواند طیف وسیع تری از عفونت ها را تحمل کند. اگرچه این کار از کلینیک دور است، اما ارزش تفکر خارج از چارچوب را نشان می دهد و رویکردهای جدیدی را برای توسعه درمان ها ارائه می دهد.

این تحقیق در مجله Advanced Science منتشر شده است.

  اولین گوشی رله با دوربین زیر صفحه نمایش در پرونده های پتنت این شرکت دیده شد

دیدگاهتان را بنویسید